Przyczyny raka jelita grubego: czynniki genetyczne i środowiskowe

Wzrost liczby zachorowań na raka jelita grubego

Rak jelita grubego pozostaje jednym z najczęściej występujących nowotworów w Polsce, a liczba zachorowań systematycznie rośnie. Szczyt zachorowań przypada na wiek 60–74 lata, co podkreśla znaczenie wieku jako kluczowego czynnika ryzyka. Choroba częściej diagnozowana jest u mężczyzn. Nowotwory jelita grubego odpowiadają za około 12,5% wszystkich zgonów z przyczyn onkologicznych. Warto zaznaczyć, że pandemia COVID-19 znacząco wpłynęła na wykrywalność — opóźnienia w rutynowej diagnostyce i ograniczony dostęp do badań spowodowały spadek liczby rozpoznawanych przypadków (onkologia.gov.pl).

Objawy raka jelita grubego

Przez długi czas rak jelita grubego może przebiegać bezobjawowo. Objawy pojawiają się zwykle dopiero w bardziej zaawansowanym stadium i obejmują: bóle podbrzusza, zaburzenia rytmu wypróżnień oraz niezamierzoną utratę masy ciała.

Nowotwory o podłożu genetycznym

W kontekście etiologii istotną grupę stanowią nowotwory o podłożu genetycznym. Zespoły dziedziczne charakteryzują się wcześniejszym początkiem choroby, często bardziej agresywnym przebiegiem oraz podwyższonym ryzykiem występowania wielu nowotworów u tej samej osoby. Szacuje się, że około 10% przypadków raka jelita grubego ma charakter dziedziczny i wynika z obecności patogennych wariantów germinalnych predysponujących do rozwoju raka jelita grubego oraz innych nowotworów. Wykonując badanie takie jak Predict&Prevent, można zidentyfikować patogenne warianty germinalne w kluczowych genach, co pozwala na wczesną diagnostykę daje szansę na skuteczne leczenie.

Zespoły dziedziczne predysponujące do raka jelita grubego

Pozostałe przypadki obejmują około 65% nowotworów sporadycznych oraz około 25% nowotworów rodzinnych. Do najczęściej występujących zespołów dziedzicznych predysponujących do raka jelita grubego należą: zespół Lyncha (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością, HNPCC) oraz rodzinna gruczolakowata polipowatość jelita grubego (FAP) [1,2].

Zespół Lyncha

Zespół Lyncha, o dziedziczeniu autosomalnie dominującym, związany jest z germinalnymi patogennymi wariantami w genach systemu naprawy błędnie sparowanych nukleotydów (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, a także z delecją w obrębie EPCAM. Wyjątek stanowią rzadkie przypadki konstytucyjnej inaktywacji genu MLH1 w wyniku metylacji promotora, które zwykle występują sporadycznie. Najczęściej obserwuje się patogenne warianty w genach MLH1 (42%) i MSH2 (33%), natomiast rzadziej w MSH6 (18%) i PMS2 (7%) [3].

Niewydolność systemu MMR prowadzi do powstania niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), która jest charakterystycznym wskaźnikiem zespołu Lyncha i sprzyja rozwojowi nowotworów jelita grubego oraz innych nowotworów związanych z tym zespołem. Ocena MSI pozostaje jednym z podstawowych badań w diagnostyce nowotworów podejrzanych o związek z zespołem Lyncha [3,4,7 ].

Ocenę MSI, jak również profil molekularny guza, a w nim również współczynnik bTMB (obciążenie mutacyjne guza), można uzyskać dzięki badaniom ForeSENTIA, jeśli pacjent dysponuje materiałem biopsyjnym, lub badaniu NeoThetis – płynnej biopsji, w której badany materiał stanowi próbka krwi. Wynik obu badań daje informacje o możliwej terapii lekowej, immunoterapii bądź dostępnych badaniach klinicznych.

Rodzinna gruczolakowata polipowatość jelita grubego (FAP)

Kolejnym istotnym zespołem predysponującym do rozwoju raka jelita grubego jest rodzinna gruczolakowata polipowatość jelita grubego (FAP), spowodowana mutacjami w genie APC. Charakterystyczne dla FAP jest występowanie licznych polipów gruczolakowych — często setek lub nawet tysięcy — rozwijających się zwykle już w drugiej dekadzie życia. Polipy te mają charakter zmian przedrakowych, a ryzyko rozwoju raka jelita grubego u chorych nieleczonych jest bliskie 100%. Polipowatość rodzinna może wynikać również z mutacji w genie MUTYH. Ten wariant choroby określany jest jako polipowatość związana z MUTYH (MUTYH-associated polyposis, MAP) i dziedziczy się autosomalnie recesywnie. [5,6]

Polipowatości rodzinne obejmują także grupę zespołów hamartomatycznych o zróżnicowanym obrazie klinicznym. Do najczęściej występujących należą:

• zespół Peutza–Jeghersa (PJS), powodowany mutacjami STK11, z ryzykiem raka jelita grubego około 30%;
• młodzieńcza polipowatość (JPS), wynikająca z mutacji SMAD4 lub BMPR1A, z ryzykiem raka jelita grubego sięgającym nawet 60%;
• choroba Cowden i zespół Bannayana–Ruvalcaba–Rileya, spowodowane mutacjami PTEN, w których ryzyko to wynosi około 10%.

Do rzadszych zespołów predysponujących do rozwoju raka jelita grubego należą także polipowatość serratowa (SPS), związana ze wzrostem ryzyka 25–70%, oraz zespół Cronkhite–Canada, w którym ryzyko to sięga około 15% [4,6].

Podsumowanie

Rak jelita grubego jest chorobą o złożonej etiologii, w której znaczącą rolę odgrywają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe.

Zdecydowana większość przypadków rozwija się u osób bez stwierdzonych predyspozycji genetycznych. W takich sytuacjach kluczowe znaczenie mają czynniki środowiskowe, w tym nieprawidłowa dieta, otyłość, palenie tytoniu oraz nadmierne spożycie alkoholu. Czynniki te mogą zaburzać mikrobiotę jelitową, wpływać na procesy komórkowe, sprzyjać przewlekłemu stanowi zapalnemu i w ten sposób zwiększać ryzyko rozwoju nowotworu.

Badania przesiewowe, takie jak kolonoskopia oraz oznaczenie krwi utajonej w kale, stanowią podstawowe i skuteczne narzędzia umożliwiające wczesne wykrycie zmian przedrakowych oraz nowotworów we wczesnym stadium rozwoju. Wczesna diagnostyka pozostaje kluczowym elementem profilaktyki raka jelita grubego i istotnie poprawia rokowanie pacjentów.

Źródła:

1 Genetic predisposition to colorectal cancer. 2019. Valle L., Vilar E., Tavtigian S.V., Stoffel E.M.

2 Genetics of Colorectal Cancer (PDQ®). 21.03.2025. PDQ Cancer Genetics Editorial Board. National Cancer Institute.

3 Lynch Syndrome. 2021. Idos G., Valle L. GeneReviews®.

4 Genetyka medyczna. 2020. Borowiec M. (red.). Wydanie 6.

5 The APC gene in colorectal cancer. 2022. Fodde R. European Journal of Cancer 38(7): 867–871.

6. Inherited Colorectal Cancer Syndromes. 2009. Gryfe R. Clinics in Colon and Rectal Surgery 22(4): 198–208. doi: 10.1055/s-0029-1242459.

7. Lynch syndrome genetic and clinical implication. 2023. P.Peltomaki and al. Gastroenterology;164:783–799

Artykuł został przygotowany przez Zespół Genetyki Centrum Medycznego Damiana.

Przeczytaj też: Rak jelita grubego – objawy, metody terapii, rokowania, profilaktyka