Toczeń - przyczyny, objawy, leczenie.

Najważniejsze informacje

• Toczeń to choroba autoimmunologiczna, w której układ immunologiczny atakuje własne tkanki organizmu, prowadząc do zapalenia wielu narządów.
• Choroba dotyka głównie kobiety w wieku rozrodczym (15-45 lat) z powodu mutacji w genie TLR7 na chromosomie X.
• Charakterystycznym objawem jest rumień w kształcie motyla na twarzy, często towarzyszą mu bóle stawów i ogólne zmęczenie.
• Toczeń jest nieuleczalny, ale odpowiednie leczenie może doprowadzić do remisji - w Polsce nie wszystkie nowoczesne terapie są refundowane.

Spis treści

• Czym jest toczeń układowy?
• Przyczyny powstania tocznia układowego
• Toczeń objawy
• Diagnostyka i rozpoznanie tocznia
• Leczenie tocznia  
• Dostępność terapii dla pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym w Polsce
• Wsparcie psychologiczne

Czym jest toczeń układowy?

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU), potocznie nazywany toczniem, należy do układowych chorób tkanki łącznej (kolagenoz). Ma podłoże autoimmunologiczne – układ odpornościowy atakuje własne tkanki i narządy, wywołując stan zapalny oraz ich uszkodzenie. Choroba przebiega z okresami zaostrzeń i remisji, a ponieważ może obejmować wiele układów, jej rozpoznanie bywa trudne. Najczęściej zajmuje stawy i aparat ruchu, nerki oraz skórę, ale może dotyczyć także innych narządów.

Toczeń występuje stosunkowo rzadko. W USA i Europie zapadalność szacuje się na 2–12 nowych przypadków na 100 000 osób rocznie, a chorobę stwierdza się u 40–150 osób na 100 000 mieszkańców. Częściej dotyczy kobiet w wieku rozrodczym, zwykle między 15. a 45. rokiem życia.

Czy toczeń jest chorobą śmiertelną? 

Toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą nieuleczalną, jednak nie prowadzi bezpośrednio do śmierci. Dzięki postępom w leczeniu i opiece nad pacjentami, wskaźniki przeżycia znacznie się poprawiły w ciągu ostatnich dekad. Długoterminowe rokowanie zależy od wielu czynników, w tym od wczesnej diagnozy, dostępności leczenia oraz od tego, czy pacjent przestrzega zaleceń terapeutycznych. Wiele osób chorych na toczeń rumieniowaty układowy żyje długo i prowadzi aktywne życie, u niektórych pacjentów choroba może prowadzić do zgonu, zwłaszcza jeśli nie jest dobrze kontrolowana i pojawiają się liczne powikłania. 

Przyczyny powstawania tocznia układowego

Przyczyny tocznia rumieniowatego są złożone i nie do końca poznane, ale istnieje kilka czynników, które wiąże się z jego powstaniem. 

Jednym z czynników sprzyjających rozwojowi tocznia jest predyspozycja genetyczna. Wśród możliwych przyczyn wskazuje się m.in. mutację genu TLR7, zlokalizowanego na chromosomie X. Ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, może to częściowo wyjaśniać, dlaczego chorują częściej niż mężczyźni. Ryzyko zachorowania mogą zwiększać także inne warianty genetyczne. Coraz więcej badań wskazuje ponadto na istotną rolę limfocytów Th17 w rozwoju objawów klinicznych TRU.

Wiadomo, że toczeń rozwija się u osób genetycznie podatnych na zachorowanie po zadziałaniu dodatkowego bodźca, który zwiększa ryzyko wystąpienia tocznia:

• ekspozycja na światło słoneczne,
• zakażenie wirusowe, które aktywują czynniki genetycznie związane z toczniem rumieniowatym układowym,
• czynniki hormonalne – zaburzenia hormonalne, szczególnie w obrębie prolaktyny oraz estrogenów u kobiet,
• leki – niektóre leki mogą wywoływać tzw. toczeń polekowy. Toczeń może być wywołany przez niektóre rodzaje leków na ciśnienie krwi, leki przeciwpadaczkowe i antybiotyki. Ludzie, którzy cierpią na toczeń polekowy, zwykle wracają do zdrowia, gdy przestają brać leki
• stres - silny stres fizyczny lub emocjonalny może być czynnikiem wyzwalającym objawy tocznia u osób z predyspozycją do tej choroby.

Na większą tendencję do zachorowania na toczeń rumieniowaty wpływa także częste stosowanie używek, np. palenie papierosów.  

Toczeń objawy

Toczeń rumieniowaty układowy może zaczynać się łagodnie i niespecyficznie. Początki choroby mogą mieć objawy ogólne lub w obrębie jednego z układów. 

Objawy ogólne tocznia: 

• łatwe męczenie się (które jest najczęstszym symptomem choroby)
• spadek masy ciała
• stany podgorączkowe lub gorączki
• ogólne złe samopoczucie

Objawy kliniczne tocznia:

• rumień w kształcie motyla na twarzy, na policzkach i grzbiecie nosa. Zmiany skórne mogą także występować na czole, szyi, dekolcie oraz na tułowiu i kończynach,
• bóle i zapalenie stawów,
• owrzodzenia jamy ustnej lub nosa,
• nadmierne wypadanie włosów - łysienie,
• zapalenie błon surowiczych - np. zapalenie opłucnej lub zapalenie osierdzia,
• choroby, zapalenie nerek,
• zmiany neurologiczne,
• objawy zapalenie naczyń,
• zaburzenia hematologiczne - niedokrwistość hemolityczna, spadek liczby białych krwinek lub płytek krwi,
• duszność,
• suche oczy.

W przebiegu tocznia rumieniowatego możemy obserwować różne objawy, choroba u każdego pacjenta może przebiegać w inny sposób. U niektórych osób objawy mogą pojawić się nagle, u innych rozwijać się powoli, mogą być łagodne lub ciężkie, tymczasowe lub trwałe.

Większość osób z toczniem ma łagodną chorobę charakteryzującą się epizodami, zwanymi zaostrzeniami, kiedy objawy nasilają się na jakiś czas, a następnie poprawiają się lub nawet całkowicie znikają na pewien czas. Większość pacjentów ma łagodną lub umiarkowaną postać tocznia, zdarzają się również przypadki ciężkiej postaci.   

Toczeń może zająć dowolną część ciała, jednak najczęściej uszkadza: serce, stawy, skórę, płuca, naczynia krwionośne, nerki oraz układ nerwowy.

Diagnostyka i rozpoznanie tocznia

Zrozumienie przyczyn tocznia jest trudne, ponieważ jest to choroba złożona i wieloczynnikowa. Diagnostyka wymaga konsultacji lekarskiej, najczęściej reumatologa. W przypadku dominujących problemów ze zmianami skórnymi pierwszym kontaktem jest zazwyczaj, dermatolog a także specjalistycznych badań krwi i obrazowej oceny narządów.  

Następujące badania pozwalają zdiagnozować toczeń:  

Badania laboratoryjne: 

• przeciwciała przeciwjądrowe (ang. antinuclear antibody – ANA) są podstawowym testem w kierunku układowych chorób tkanki łącznej. Na początku wykonuje się badanie ANA 1, czyli tzw. test przesiewowy stwierdzający obecność przeciwciała i jaki mają typ świecenia. Przy dodatnim wyniku ANA 1 wykonuje się dalsze testy (ANA 2 i ANA3) określające dokładny typ i miano przeciwciał,
• przeciwciała antyfosfolipidowe – należą do nich przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwko ß2 glikoproteinie-1 i antykoagulant toczniowy; występują u 30-40% pacjentów z toczniem; są związane z większym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych i położniczych (patrz pytanie nr 3 – zespół antyfosfolipidowy). Ich oznaczenie jest szczególnie ważne u kobiet planujących ciążę, przed zastosowaniem estrogenów (np. w hormonalnej terapii zastępczej lub środkach antykoncepcyjnych), a także przed zabiegiem operacyjnym,
• odczyn kiłowy – jego wynik w toczniu jest często dodatni, pomimo braku obecności kiły,
• wskaźniki stanu zapalnego, np. OB, CRP, proteinogram, poziom składowych (C3c, C4),
• morfologia krwi,
• wskaźniki krzepnięcia,
• ocena funkcji nerek – kreatynina, wskaźnik GFR , badanie ogólne moczu – w razie ich nieprawidłowości wykonuje się dalsze badania, np. ocenę wydalania białka z moczem i biopsję nerek.

W rozpoznaniu tocznia pomagają także:

• lupus band test – jest to badanie wycinka skóry pod mikroskopem, pomocne zwłaszcza przy niejasnym obrazie choroby; charakterystyczne świecenie świadczy o obecności autoprzeciwciał na granicy naskórka i skóry właściwej (ryz),
• kapilaroskopia – wykonywana w przypadku występowania objawu Raynauda. Polega na badaniu pod mikroskopem wałów paznokciowych – zmiany w obrębie występujących tam naczyń krwionośnych mogą świadczyć o obecności choroby układowej tkanki łącznej,
• biopsja skóry lub nerek. 

Dobór badań do rozpoznania i w trakcie leczenia zlecany jest przez lekarza.  

Leczenie tocznia

Leczenie chorych na toczeń jest dość skomplikowane i powinno być wielodyscyplinarne, a wybór terapii oparty na wspólnej decyzji pacjenta i lekarza. Bardzo ważna jest także profilaktyka oraz leczenie powikłań wtórnych do zastosowanego leczenia oraz profilaktyka i leczenie chorób współistniejących, które w istotny sposób mogą wpływać na rokowanie pacjentów. Częstość występowania innych chorób rośnie wraz ze wzrostem stopnia intensywności przebiegu tocznia.

Toczeń układowy jest chorobą nieuleczalną, ale przy zastosowaniu odpowiedniego leczenia można doprowadzić do remisji choroby, dezaktywację objawów choroby, jej wyciszenie i zminimalizowanie rozwoju choroby. Takie podejście pozwala na uzyskanie i utrzymanie komfortu funkcjonowania przez chorego. 

Leczenie tocznia rumieniowatego jest zależne od nasilenia objawów choroby. Najczyściejszej stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen, diklofenak) i leki przeciwmalaryczne (chlorochina, hydroksychlorochina) w przypadkach choroby o łagodnym przebiegu. 

U pacjentów z toczniem o cięższym przebiegu niezbędne jest zastosowanie glikokortykosteroidoterapii (GKS), które w wybranych przypadkach kojarzone są z konwencjonalnymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak mykofenolan mofetylu, azatiopryna, cyklofosfamid i cyklosporyna A.

W Polsce jako obowiązujące standardy leczenia przyjmuje się wytyczne European League Against Rheumatism (EULAR). Terapie te mają jednak często wiele działań niepożądanych, powikłań infekcyjnych.

Nowoczesne terapie w kierunku terapii tocznia

W związku z koniecznością minimalizowania skutków ubocznych poszukuje się nowych form terapii. Nowatorskie metody leczenia tocznia rumieniowatego układowego obejmują szereg innowacyjnych podejść, które mają na celu lepsze kontrolowanie choroby i minimalizowanie skutków ubocznych tradycyjnych terapii i powikłań tocznia.

W praktyce klinicznej u części pacjentów zastosowanie mają także dożylne wlewy immunoglobulin. 

W nowoczesnym podejściu terapii przypadków tocznia stosuje się także anifrolumab - nowy lek biologiczny, zatwierdzony przez FDA w 2021 roku. Działa jako antagonista receptora interferonu typu I, co pozwala na skuteczne zmniejszenie aktywności choroby u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią tocznia. Wykorzystuje się również terapię komórkami CAR-T. Equecabtagene autoleucel (Eque-cel) to terapia oparta na genetycznie zmodyfikowanych limfocytach T, które celują w antygen BCMA na powierzchni komórek B, odpowiedzialnych za nadmierną reakcję autoimmunologiczną. Terapia ta pokazuje obiecujące wyniki, zwłaszcza u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek i innymi trudnymi postaciami. Nowe europejskie wytyczne podkreślają znaczenie terapii spersonalizowanej, z uwzględnieniem nie tylko leków biologicznych, ale także inhibitorów kalcyneuryny. Zaleca się również regularne monitorowanie aktywności choroby oraz unikanie długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów, które mogą prowadzić do poważnych skutków ubocznych​. 

Dostępność terapii dla pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym w Polsce

W Polsce pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym mają dostęp do wielu klasycznych terapii, jednak nie wszystkie leki są finansowane ze środków publicznych. Większość leków jest dostępna w lecznictwie ambulatoryjnym w ramach refundacji aptecznej, natomiast niektóre z nich, ze względu na sposób podania, są dostępne wyłącznie w lecznictwie szpitalnym.

Refundowane leczenie tocznia rumieniowatego 

W ramach refundacji aptecznej on-label, czyli zgodnie z rejestracją, pacjenci z TRU mogą korzystać z takich leków jak chlorochina (CQ), glikokortykosteroidy (GKS) oraz azatiopryna. Dodatkowo, w ramach refundacji aptecznej off-label (pozarejestracyjnie), finansowane są: metotreksat (MTX) w postaci podskórnej, mykofenolan mofetylu (MMF), cyklofosfamid (CYC) oraz cyklosporyna A (IKN).

Nierefundowane leczenie w przebiegu tocznia 

Niestety, nie wszystkie doustne leki stosowane w leczeniu TRU są objęte refundacją. Na przykład hydroksychlorochina (HCQ) oraz doustna postać metotreksatu nie są refundowane w Polsce. Choć HCQ ma rejestrację do leczenia TRU, jest dostępna wyłącznie na zasadach importu docelowego, zgodnie z rekomendacją Prezesa AOTMiT z 2021 roku. W aptekach dostępny jest generyczny lek w dawce 200 mg, a w przyszłości może być dostępny także w dawce 400 mg.

Obecnie w Polsce nie jest refundowany żaden lek biologiczny. Rituksymab (RTX) jest dostępny off-label w ramach Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL) lub jednorodnych grup pacjentów (JGP), co ułatwia dostęp do tego leku. Natomiast belimumab, mimo pozytywnej rekomendacji z 2013 roku, nadal nie jest objęty refundacją, a anifrolumab, jedyny lek z grupy hamujących aktywność interferonów typu I, jest w procesie refundacyjnym.

Brak refundacji wszystkich zarejestrowanych lub rekomendowanych opcji terapeutycznych znacząco utrudnia pacjentom w Polsce osiągnięcie optymalnych rezultatów leczenia. 

Wsparcie psychologiczne

Rozpoznanie przewlekłej choroby autoimmunologicznej jaką jest toczeń wiąże się z ogromnym stresem i lękiem o przyszłość. Jest to naturalne i wymaga wsparcia zarówno bliskich jak często również psychologa. Niektóre metody (np. biofeedback i terapia behawioralna) są są skuteczne w kontrolowaniu niepokojących objawów choroby i poprawiają stan psychiczny osoby leczącej się w kierunku tocznia. Skuteczność leczenie tocznia można wspierać również oddziaływaniami terapeutycznymi poprawiający stan psychiczny pacjenta. 

Źródła

https://reumatologia.ptr.net.pl/files/raport-toczen-rumieniowaty-ukladowy-w-polsce-2023.pdf

https://www.patientcareonline.com/view/fda-approves-novel-treatment-for-systemic-lupus-erythematosus-in-adults

https://www.patientcareonline.com/view/fda-approves-novel-treatment-for-systemic-lupus-erythematosus-in-adults

https://reumatologia.ptr.net.pl/files/raport-toczen-rumieniowaty-ukladowy-w-polsce-2023.pdf

https://www.mp.pl/pacjent/reumatologia/choroby/63747,toczen-rumieniowaty-ukladowy

Samotij D. Leczenie tocznia rumieniowatego układowego — wyzwania i perspektywy na przyszłość. Varia Medica. 2018;2(5):430-438. Copyright © 2018 Via Medica. ISSN 2544-4212.